ВНИМАНИЕ! Спойлеры!
ВНИМАНИЕ! Спойлеры!
Сюжет игры вращается вокруг подвигов Френка Веста, фотожурналиста, расследующего, почему городок Вилламетте в Колорадо в 60 милях к северу от Денвера был закрыт Национальной Гвардией и полицией штата. Френк высаживается из небольшого вертолета на крыше городского торгового центра и просит пилота, Еда ДеЛюча, вернуться за ним через 72 часа, полагая, что этого времени ему будет достаточно, чтобы все разузнать. Когда он попадает в торговый центр, он встречает группу людей, которые пытаются забаррикадировать главный вход, чтобы не пустить орды зомби с улицы. Зомби ломают баррикады, когда пожилая женщина открывает двери в тщетных попытках спасти свою собаку; тысячи живых мертвецов попадают в торговый центр. Федеральный агент по имени Брэд убеждает всех отступить в комнату охраны. Он, Френк и еще четверо выживших единственные, кому удается выжить; среди них напарник Брэда женщина по имени Джесси и уборщик торгового центра Отис Вашингтон. Брэд немедленно уходит через вентиляционную шахту, обходя наглухо закрытые железные двери, которые выжившие заварили, чтобы никто не мог их открыть. Прежде чем Френк уходит за Брэдом, Отис дает ему карту торгового центра и рацию, чтобы сообщать обо всем необычном, что он сможет увидеть с помощью камер безопасности. У него также происходит разговор с Джесси, которая проявляет живой интерес к фотографиям блуждающего рядом с главным входом старика, которые сделал Френк. Затем Френк уходит в поисках информации.
Брэд и Джесси
Как только Френк снова попадает в торговый центр, он слышит звук позади и оборачивается, чтобы атаковать его источник огнетушителем. Оказывается, это Джесси, которая при стычке упала назад и повредила лодыжку. Она рассказывает Френку, что Брэд в данный момент попал под серьезный огонь в перестрелке в ресторанном дворике и ему нужна помощь. Френк вызывается помочь, но при условии, что получит информацию, которой располагает Брэд в качестве благодарности. Фрэнк появляется как раз вовремя, чтобы отразить нападение стрелка по имени Карлито, которого он встретил ранее на крыше торгового центра. Фрэнку удается убедить Брэда поделиться информацией, и тот с неохотой согласился рассказать все, что знает, в обмен на помощь в поисках старика с фотографий. Брэд затем разоблачает себя и Джесси — они оказываются агентами Национальной Безопасности, и они ищут этого человека на фото, доктора Рассела Барнаби. Брэд и Френк вместе идут к главному входу, где находят Барнаби, который закрылся изнутри книжного магазина, но он отказывается его покидать, пока Брэд не обеспечит ему безопасный выход из торгового центра.
С неработающими средствами связи, чтобы вызвать подмогу, выжившие вынуждены ждать следующего утра. Джесси замечает на одном из мониторов, как Карлито подвешивает Барнаби без сознания над толпой зомби. Брэд и Френк снова прогоняют Карлито и спасают Барнаби, но Брэд получает огнестрельное ранение в ногу. Теперь, когда Барнаби находится в комнате охраны, Френк отправляется в аптеку, чтобы раздобыть лекарство для Брэда. Когда он прибывает на место, он обнаруживает невменяемого менеджера магазина Стивена Чапмена, который держит в качестве заложника женщину (Френк узнает в ней одного из вышивших, которые строили баррикаду). Хоть Френк убивает Стивена и спасает ее, она все равно убегает. Он возвращается в комнату охраны с необходимыми лекарствами и начинает следить за мониторами. Когда женщина из супермаркета появляется снова, Френк выслеживает ее, ввязывается с ней в стычку и ему удается победить. Загнанная в угол, девушка представляется Изабелой и рассказывает, что мужчина, который по ним стрелял на самом деле ее брат. Она соглашается привести Карлито на встречу с Френком, чтобы рассказать всю правду о вырвавшихся на свободу зомби. Френк ждет ее в назначенном месте; Изабела появляется с прострелянным плечом под натиском зомби. Когда Френк спасает ее от зомби, она рассказывает, что Карлито вышел из себя и так разозлился на нее за попытку организовать встречу, что выстрелил в нее и ей пришлось от него убегать. Френк относит Изабеллу в комнату охраны.
Проснувшись, Изабела рассказывает, что Барнаби стоял во главе Американской исследовательской лаборатории в вымышленном городе Санта Кабеза в Центральной Америке, родном городе Карлито и Изабелы. Когда Френк допрашивает Барнаби, он сознается, что его исследовательская лаборатория пыталась найти методы массового производства крупно-рогатого скота, но в процессе случайно мутировали местные осы, после получив способность превращать живые организмы в зомби. С помощью укуса жалом они откладывали яйца, которые быстро вылуплялись в личинок и попадали в кровь жертвы; "зомбификация" происходит, когда одна такая личинка полностью развивается в крови, убивая хозяина и полностью устанавливая контроль над его телом. После того как несколько осиных Королев сбежали из лаборатории и инфицировали город Санта Кабеза, правительство США отправило Специальный Отряд, чтобы полностью вычистить весь город. Прикрытием и предлогом для массового убийства стала операция по поимке наркоторговцев. Возмущенный резней своего народа, Карлито выпустил несколько мутировавших ос в Вилламетте в качестве мести, а так же шантажировал доктора Барнаби, чтобы тот пришел в торговый центр и встретил смерть от зомби, которых он помог создать. После того как Барнаби полностью раскрывает истинную причину заражения, он сам превращается в зомби и нападает на Джесси, однако Брэд стреляет ему в голову прежде, чем Барнаби успевает причинить вред Френку.
Изабела рассказывает, что вспышка зараженных в Виламетте это только вершина айсберга; Карлито спрятал несколько зарядов со взрывчаткой в технологических туннелях под торговым центром. Их взрыв распылит личинки в стратосферу, что потенциально может привести к национальной зомби пандемии. Френку удается найти все бомбы и вынести их наружу, где их взрыв не приведет к катастрофе, в то время как Брэд пытается поймать Карлито. Схватка между ними приводит к тому, что Карлито и Брэт серьезно ранят друг друга, а Брэда окружают зомби. Френк встречает его как раз когда он начинает превращаться в зомби и убивает его из сострадания. После этого Френк и оставшиеся выжившие задумываются как им выбраться в безопасное место. Изабела рассказывает, что у Карлито есть убежище внутри торгового центра, в котором есть ноутбук с различной информацией, а также глушилка, которая не позволяет Джесси связаться с подмогой. Френк сопровождает Изабелу к убежищу, и как раз в этот момент Джесси замечает Карлито на мониторах — его схватил сумасшедший мясник в супермаркете по имени Ларри Чанг. Френк направляется в холодильные камеры под супермаркетом и ему удается убить Ларри, прежде чем тот смог скормить Карлито гигантской мясорубке, но Карлито серьезно ранен и близок к смерти. Френк требует у него пароль от ноутбука, но он отказывается что-либо рассказывать. Френк обещает рассказать историю Санта Кабеза всему миру и Карлито отдает ему свой медальон с просьбой передать его Изабеле, прежде чем скончаться от полученных ранений. Френк рассказывает о произошедшем Изабеле и отдает медальон. Она немедленно угадывает пароль основываясь на детских воспоминаниях связанных с медальоном ("Pachamama" — имя, которое ее родители и брат часто использовали). Затем она получает доступ к компьютеру и отключает глушилку.
Джесси зовет на помощь, но в ответ ей сообщают, что была санкционирована еще одна миссия по зачистке города; Специальный Отряд прибывает в торговый центр почти сразу после этого. Несмотря на то, что они согласились сохранить ей жизнь, она превращается в зомби (так как была инфицирована укусом доктора Барнаби) и убивает двух солдат, которые ее охраняли. Френк убивает ее, когда возвращается в комнату охраны. Записка от Отиса сообщает, что тот украл армейский вертолет и улетел вместе с оставшимися выжившими (которых Френк спас в различных побочных миссиях) в безопасное место. Френк находит убежище вместе с Изабелой в укрытии Карлито в то время как солдаты уничтожают зомби. Изабела просит Френка спасаться самому, в то время как она останется в торговом центре. Френк пробирается через абсолютно пустой торговый центр обратно на вертолетную площадку, чтобы встретится с Эдом. Вертолет прибывает вовремя, но пока Эд пытается посадить его, зомби в вертолете атакует его, из-за чего Эд теряет управление над вертолетом и врезается в часовую башню в центре парка торгового центра. На первый взгляд игра кончается, так как Френк бессильно падает на колени принимая поражение и не стараясь спастись от группы зомби, которые подбираются к нему все ближе.
Все еще на вертолетной площадке, Френка спасает Изабела, убив зомби который вот-вот укусил бы его. Френк теряет сознание; приходит в себя в укрытии Карлито, где Изабела сообщает ему, что он возможно заражен и у него есть 24 часа прежде чем превратиться в зомби. Однако, Изабела считает, что она возможно в состоянии сделать противоядие из различных ингредиентов, которые можно найти в торговом центре, и просит Френка найти их. С помощью найденных им предметов оказывается, что Изабела не может приготовить противоядие, но тем не менее ей удается создать лекарство, которое борется с симптомами и на время способно спасти Френка от превращения. Копаясь в ноутбуке Карлито, они обнаруживают документ, в котором говорится, что Карлито расположил 50 зараженных приемных детей по всей стране, Френк назвал их "бомбами с замедленным действием".
Специальный Отряд
Когда все ингредиенты были собраны и Изабела начала работать над лекарством, генератор, питавший убежище, внезапно выключается. Она отправляет Френка к часовой башне в парке, чтобы найти другой. Когда Френк добирается до башни, он обнаруживает огромную дыру под башней, которая ведет в подземный туннель кишащий зомби. Френк возвращается и рассказывает об этом Изабеле, которой удается синтезировать из остатков ингредиентов феромон отталкивающий зомби. Френк и Изабела спускаются в туннель и пробираются по нему до конца, где они встречают двух солдат в джипе, которые охраняют выход. Френк расправляется с ними и они присваивают себе их джип, чтобы выбраться. Дорогу им преграждает танк, который опрокидывает джип, но Френку удается нейтрализовать танк с помощью пулемета, установленного на джипе. Лидер Специального Отряда Брок Мэйсон появляется из люка, направляет пушку танка на Френка и признается, что это он командовал зачисткой в Санта Кабеза. Однако, система автонаведения танка срабатывает и нацеливается на большую группу зомби сзади, что заставляет Брока отвлечься. Френк пользуется заминкой и запрыгивает на танк, вступая с Броком в рукопашную драку. В конце концов он сбивает Брока в толпу зомби, где того поедают заживо зомби. Изабела в ловушке на перевернутом джипе, окруженная зомби, Френк поворачивается к небу и кричит.
В эпилоге утверждается, что Френку удалось покинуть Вилламетте и рассказать о случившемся; это заставляет правительство признать о существовании экспериментов с домашним скотом и взять на себя ответственность. Судьба Изабелы неизвестна, однако она, возможно, смогла выжить, так как в последствии появляется лекарство Зомбрекс, которое только она умела приготовить. Зомбрекс — это основная цель Чака Грина, героя сиквела Dead Rising 2. Информация о плане Карлито с Бомбами Замедленного Действия не подтвердилась (однако больше информации на эту тему возможно будет доступно в сиквеле). Игра заканчивается цитатой: "И пожаловался он потом, что остался с пустым животом". Это немного видоизмененная строчка из английской народной песенки о Робине Бобине, обжоре, который поедал людей.